赵高坐稳了丞相之位以后，正是项羽巨鹿之战大胜之时。章邯在战斗中面对楚军连连退却的举动引起胡亥的不满。他不管章邯有什么战略意图，只知道现在有人造反，他这个皇帝当得不安稳。因此，胡亥接连派使者斥责章邯。章邯也是胡亥身边的宦官出身，属于近人，知道胡亥的驴脾气上来不讲半点情面。就连兄弟姐妹胡亥都杀，更别说他这个外人。于是，章邯派长史，也就是他的秘书司马欣去咸阳跑关系，疏通疏通。要见胡亥，先得见赵高。司马欣求见赵高，赵高则是闭门不见，不听解释。司马欣一看这情形，知道事情不妙，一刻也没停留，掉头就跑。他也是够机灵，没敢顺原路返回，特意绕了个弯路。司马欣此举可谓有先见之明，他逃走没多久，赵高就派人去抓他，幸亏他绕道而行，捡了一条命。
司马欣一溜小跑跑回军中，拉着都尉董翳向章邯报告：“现在是赵高当权。赵高是什么人嫉贤妒能之辈，最怕别人爬到他上头。有他在一天，您仗打输了肯定掉脑袋，这您也知道；可是仗打赢了，您还是肯定掉脑袋，这您也能想明白。何去何从，您好好考虑一下吧。”董翳更是直截了当，劝章邯背秦降楚。
这时候，陈馀不知道从什么途径知道了赵高要害章邯，大概是为了最后给赵王尽一份心，给章邯写了封信。信是这么写的：
章将军，秦朝以前有一位大将白起，南征楚国，北坑赵卒，攻城略地，立下战功无数。结果呢，竟然被赐死了。白起的事是以前的自从巨鹿之战秦军大伤元气之后，秦军士气低落。当时，章邯军队驻扎在棘原（在河北平乡之南），诸侯联军驻扎在漳河之南。两军对峙，暂时停战。
章邯坐得住，胡亥坐不住了。
早在陈胜吴广起义的时候，信使急忙向二世胡亥报告，说有暴民造反。胡亥一听“造反”二字，勃然大怒，当即就把信使关进了监狱。这是因为胡亥讨厌造反，恐惧造反。胡亥在这一点上随他父亲。他父亲秦始皇“恶言死”，他是“恶言反”。胡亥不愿意听到造反的消息，下边的人自然就不敢说实话。再有使者来，下人就撒谎说不是造反，只是一群强盗而已，都被抓住了。听到这话，胡亥自然高兴。
然而，掩耳盗铃是没用的，造反就是造反，不是说这些反贼是强盗，他们就改行当强盗了。后来，陈胜手下的大将周章快打进咸阳了，胡亥这才知道着急，让毛遂自荐的章邯带着一群苦力迎击，暂时解除了燃眉之急。
秦二世二年（公元前208年），虽然陈胜吴广起义已经被镇压，但这场起义点燃的星星之火却越烧越旺，逐渐有燎原之势。右丞相去疾、左丞相李斯、将军冯劫觉得不能由着皇上胡闹了，得赶紧集中精力解决起义，于是联名上书，要求胡亥停建阿房宫，停止征调壮丁戍边。
胡亥特别讨厌别人提意见，不愿意听这些。他说：“当皇帝图的是什么呀那么多人都想当皇上，不就是为了享受吗不享受，像尧舜禹那样，衣食住行都跟奴隶差不多，干活都像奴隶那么干，那还当皇帝干什么啊直接当奴隶去得了！我享受一下又怎么了只要我规定好法律制度，你们遵照执行就行了帝王号称是万乘之君，我这皇上当得名不副实啊！我就是要造千乘之銮驾，拥万乘之雄师，要不还能算当皇上吗再说，修长城，修骊山陵，修阿房宫，那都是父皇为了向世人展示功绩修的，出了个把毛贼，你们就想让我做不孝子，你们对得起先皇吗对得起我吗”胡亥越说火越大，一拍桌子下令把去疾、李斯和冯劫下入大牢。
就因为这么一次进谏，秦朝当朝三大忠臣全部下狱，吃牢饭去了。去疾和冯劫有骨气，面对审讯怒不可遏：“身为当朝丞相、将军，岂能受刑讯逼供的羞辱！”二人留下这句话，一起自杀了。李斯在史书上有“热衷名利”的评价，哪肯就这么死掉，甘愿受刑也要等着胡亥开恩。
朝廷的官职都是一个萝卜一个坑，老萝卜被拔掉了，自然得栽上新的。于是，赵高坐上了丞相的位子。
赵高，也算是家喻户晓的一号人物。有的史书说他是赵国人，因为身负国恨家仇所以来祸害秦朝，有人说他是秦朝王室的远房亲戚，因为犯了罪而被打入奴籍。赵高到底是哪个地方的人，实在是不可考了。不过，他后来做了宦官是毋庸置疑的。
宦官自古以来就是专门负责伺候皇室、王族的人。许多人一听到“宦官”二字，就想到阉人。许多书上还煞有介事地说赵高是中国第一个太监。更有人翻史书时看到“赵高曾经因为犯法而差点被蒙毅处死，幸亏被秦始皇赦免”的记载，就说赵高就是这时候被阉掉的。实际上赵高不是阉人，中国历史上也没有阉人能入朝为相的。
《史记秦始皇本纪》记载，赵高有个女婿叫阎乐，这证明赵高至少有个女儿。在先秦和西汉时期的宦官并非全是阉人，直到东汉时期，才开始全部使用阉人。而赵高早在差点被蒙毅杀掉之前就已经是宦官，并非是因为犯法被阉才做宦官。当时被去势的男人称为“奄（阉）人”，在宫中任职的阉人称为“宦奄（阉）”，而不是宦官。另外，据《史记蒙恬列传》记载，结合出土的“睡虎地云梦秦简”记录来看，赵高所出身的这个“宦官”是“隐官”。何为隐官呢刑满人员工作的地方，也用来指称刑满人员的身份，与宫刑和去势完全没有关系。所以说，说赵高是阉人，完全是以讹传讹，是错误的。
自从帮助胡亥取得皇位之后，赵高充分尽到了奸臣的本分，专门教胡亥吃喝玩乐。这回当了丞相，赵高第一件事就是对李斯下手。史载，李斯“榜掠千馀，不胜痛，自诬服”。就是说，李斯被赵高打了千余大板，实在受不了，只好胡乱认罪。
秦二世二年（公元前208年）七月，李斯跟小儿子一起被腰斩于市。腰斩就是用重斧从腰部将犯人砍作两截。人的主要器官都在上半身，因此犯人被腰斩后，神志还能保持清醒，过好长一段时间才断气，相当残忍。李斯临刑之前还跟小儿子说：“吾欲与若复牵黄犬俱出上蔡东门逐狡兔，岂可得乎！”他这时候才想功成身退，跟儿子牵着猎狗打兔子去，可是没机会了。
此句古言的意思其实就是所谓的狡兔死，走狗烹。
李斯一个着名的国士，着名的大秦宰相，就这样消亡于世间，确实是令人惋惜。
不过，这都是他的选择所带来的后果，这是避免不了的。