项梁借予刘邦五千将士，协助刘邦攻打丰邑，丰邑又回到刘邦手中，因此刘邦与项梁走的很近，一直跟随项梁南征北战，并多次打败秦军。此时秦军还很强大，不少起义军被秦军打散了，伤亡也很严重。就连起义军的领导者陈胜王也战死沙场，一时间起义军陷入困境。
项梁知道了陈胜王已死，起义军士气低落，都在观望，不敢西进。项梁把各路将领召到薛县，研究如何对秦作战。项梁提议起义军应该协同作战，如果继续单打独斗，很容易被强大的秦军各个击破。
范增总结了陈胜王失败的原因，是因为过早的自立为王，使诸侯之间离心离德。如果陈胜立楚王室后代为王，楚国人一定会争着参加。项梁觉得范增说的话很有道理，就派人到民间寻找楚怀王的嫡孙熊心，并借用他祖父的谥号，立熊心为楚怀王。项梁自称武信君，被各路诸侯推举为盟主，主导各路诸侯西进抗秦。
协同作战很有效，项梁联合齐国军队，向北攻打亢父，援救东阿，击败秦军。楚军乘胜追击，把这支秦军给打散了。项梁又命刘邦与项羽共同攻打城阳，城破项羽将城阳屠戮。刘邦又与项羽联手，攻打濮阳县以东的秦军，秦军大败。
在项梁的协作调度下，多次打败了秦军，项梁面露骄傲的神色。宋义是项梁的部将，便劝谏项梁说：将军，现在秦军还很强大，我们可不能轻敌呀！
项梁不以为然，命刘邦与项羽继续向西挺进，联合攻打定陶，没有攻下来。刘邦，项羽继续西进，直达雍丘城下，秦军出城迎战，刘邦，项羽大败秦军，并斩杀秦将李由。刘邦项羽继续西进。
秦军遭到一连串的打击，受到了二世皇帝的责怪，朝廷给章邯增派了军队。章邯急需打一场胜仗来重振军威，为了坚守濮阳城邑，在城周围挖深沟，引漳河之水灌满深沟做为防御。
刘邦，项羽没有打下定陶，项梁派刘邦，项羽继续西进，这就有些冒进了。也是项梁过自信，准备亲自攻击定陶，终于酿成祸患。
章邯见项梁兵临定陶，而刘邦，项羽已带兵西去，项梁属于孤军深入，这是兵家大忌。章邯决定消灭项梁，便趁着夜晚调兵遣将，为了防止喧哗，章邯命士兵口中衔一段横木棍，神不知鬼不觉的就到了定陶，章邯大军突然袭击了项梁军营，楚军大败，项梁战死。此时刘邦，项羽正在攻打陈留，想救援项梁根本来不及。
项梁兵败被杀，各路诸侯都停止了西进。刘邦，项羽正在攻打陈留，听说项梁战死，两人不敢冒进，只好率军向东撤退，项羽的军队驻扎在彭城西面，刘邦军队驻扎在砀山。
章邯打败了项梁，消灭了项梁的军队，以为楚地的军队不值得担忧，就渡过黄河，向北进攻赵国，赵军列队迎战，被秦军打的大败，退到巨鹿城里，坚守不出。秦将王离率兵包围了巨鹿城。
赵王歇几次派人向楚王求救，楚王任命宋义为上将军，项羽为副将，范增为末将，率兵北进救赵。楚王又命令刘邦向西进军关中，并与众将约定，谁先进入函谷关平定关中，就让谁在关中为王。
此时秦军还很强大，众将都觉得先入函谷关未必是有利的事，没有人愿意和刘邦一起进入函谷关。只有项羽恨秦军杀死项梁，愿意与刘邦一起西进抗秦。楚王身边的老将们都说：项羽这个人敏捷勇猛，却又奸猾狠毒，他攻下襄阳城，把城里的军民全部活埋，没有一个人活着出来。凡是他经过的地方，都被毁灭了。反而激起秦军民的反抗，还是应该派一个忠厚老实的人，实行仁政，率兵向西，向秦地父老兄弟讲明道理，秦地父老兄弟因为他们的君主暴虐而受苦已经很久了，现在派一位忠厚老实的长者前去，不实施暴政，应该是可以攻下的。
项王听取了众人的意见，派刘邦率领将士西进。刘邦一路上收集陈胜，项梁的众多散兵，取道砀县到达成阳，与秦军对垒相持，刘邦出其不意，击败秦军。
刘邦率领将士西进，在昌邑与彭越相遇，彭越是一员勇将，刘邦喜欢，就约他一起攻打秦军。昌邑地势险峻，很是难打，刘邦与彭越合兵攻打，竟然没有攻打下来。刘邦又联合魏将韩欣，魏申徒武蒲的军队，合力攻打昌邑，但还是没有攻打下来。
刘邦与彭越不想恋战，就放弃了昌邑，继续西进。途经高阳时，名士郦食其负责看管高阳城门。他说：各地诸侯将领经过此地的多了。我看只有刘邦才是个德行高尚，且忠厚老实的人。于是前去求见，游说刘邦，当时刘邦正叉开腿坐在床上，让两个美女给他洗脚。
郦食其见了并不叩拜，只是略微俯身做了个揖说：如果你一定要诛灭没有德政的暴秦，就不应该坐着接见长者。
刘邦知道自己无礼了，就站起身来，整理衣服，向郦食其道歉说：我知错了，请先生上坐，不知道先生对我有何指教？
郦食其说：我是为使君而来，将军千里袭秦，粮草给养一定不会充足，陈留是秦的仓储，储存了大批粮食，我将陈留粮食献于将军。
刘邦率领将士袭击陈留，果然得到了大批粮食。刘邦欣喜若狂，封郦食其为广野君，任命他弟弟郦商为将军，统帅陈留的军队。刘邦一直想攻打开封，但因开封是古都，自己这点兵肯定不会起什么作用。刘邦就率领将士与郦商一起攻打开封，但没有取得胜利。
刘邦率领将士继续西进，与秦将杨熊在白马打了一仗。又在曲遇东面打了一仗，大破秦军，杨熊逃到荥阳去了！秦二世皇帝派使者将杨熊斩首示众。刘邦又转向南，攻打荥阳，屠戮了荥阳。刘邦率领将士西进，取得了巨大成功。