就在国共两党争论不休，纷纷扰扰之时，日军可不会客气。5月初日军第11军横勇调集第3、第13、第39师团、独立混成第17旅团以及配属的第34、第40、第58、第68师团各一部，总兵力共约10万人，战机100余架，发动了鄂西会战。横山勇精心策划了针对安乡、枝江、公安以及宜昌西部的三阶段作战计划。日军此次采取的是声东击西、逐次蚕食的作战方针，企图以优势兵力逐次消灭第6战区主力。
第6战区根据日军的进攻路线，调集30万国军防御，其中川军王瓒绪的29集团军、黄埔嫡系部队构成的10集团军和吴奇伟的江防军分别守卫安乡、枝江、公安及石牌要塞，王耀武的74军精锐和土木系第79军作为预备队隐蔽部署在慈利、石门山区一带。
第一阶段作战，日军集结第3师团，混成第17旅团、小柴支队（第40师团2个大队）、户田支队（第40师团2个大队）、针谷支队（第34师团2个大队）5万余人于5月5日开始发起对洞庭湖以西安乡、南县地区的进攻。国军第29集团军第73军3个师，在安乡、南县、茅草街、华容地区利用湖沼河流与敌激战、周旋。双方都竭尽了全力，激战2日，第73军击毙了混成第17旅团第90大队大队长长舛尾芳治，户口支队第40师团234联队第2大队大队长安村修山，击毙日军2000余人，第73军第15师、第77师也伤亡过半。日军推进至松滋河，第73军坚持到9日下午，往常德方向撤退。日军占领安乡、南县，第一阶段战斗结束。
日军留下小柴支队、户田支队，做出进攻常德、澧县的态势，主力向北转进。12日第3师团从安乡北出发向松滋方向发起进攻，混成第17旅团，针谷支队向公安进攻，弥驼寺松本支队（第13师团65联队第2大队）也向公安进攻。第87军第118师、第43师在公安及以南地区与日军激战。北路第13师团主力与野汫支队（第58师团3个大队）横渡长江，第49军阻击，中美航空队150架飞机与日军航空兵进行激烈空战，击落日机17架，中美联合航空队，杜立特轰炸机群轰炸了日军炮兵阵地、渡江的日军，造成日军重大伤亡。机群还再次轰炸了日军宜昌、武汉的机场和停留在宜昌的轮船。但日军还是突破了长江防线继续向西南进攻，与第49军年牟廷芳部激战，北路日军试图切断松滋河以西国军退路，围歼高卓东第87军。激战至13日晚日军攻破118师防线占领孟溪镇继续向北攻击。第87军高卓东部有被围的风险，于是选择放弃公安撤退至西斋以西地区，公安被日军占领。
北路日军也占领洋溪、枝江，第49军撤往渔洋关至长阳资西一线。第87军撤往暖水街、刘家场、茶园寺以西山地。日军第3师团攻陷松滋。日军第二阶段作战完成，横勇鉴于中美航空队压力又调集了150架飞机到武汉一带，准备夺取制空权。
第6战区司令长官陈诚也赶到了鄂西指挥作战。17日日军第三阶段作战开始，野汫支队从洋溪发起攻击，攻入宜都西侧地区，21日第3师团从茶园寺出发向北进攻防卫长阳、石牌关的江防军。第13师团进攻渔洋关，攻占渔洋关后向北进攻江防军后侧背。第39师团渡过长江合击长阳，攻占长阳后进攻石牌。日军各部以石牌要塞为目标攻击前进。24日日军第39师团进抵西流溪，第3师团在长阳，第13师团攻占都镇湾，日军3个师团均到达清江南北两岸地区。野地支队从宜昌出发向石牌以南突进，准备绕道石牌以西，切断国军石牌部队后路。此时宜昌仅剩的11条轮船顺江而下，进入长江中下游。此外南部占领公安的混成第17旅团佯攻僼县、常德，主力佯攻僼县的日军又分出一部与在僼县西部山区的第23师形成对峙，混成第17旅团留在此地，主要是为防卫攻击石牌日军各部队后方安全。第79军出击歼灭日军佯攻常德的1000余日军后，进抵石门。25日日军北线第13师团、第3师团、第39师团、野地文队向石牌发起总攻，与第18军、第32军在石牌周边激战。26日第79军向北出击渔洋关，驱离渔洋关之敌后向长阳发起进攻。第74军消灭澧县以西与第23师对峙的混成第17旅团一部，击溃王家厂日军混成第17旅团主力，日军退守公安。第74军分成二路，一路往东准备收复公安，主力往枝冮、松滋方向进攻，准备围歼北路日军。
北线进改的日军受到重大伤亡，第18军、第32军损失也不小。中日两军航空队再次发生激战，中美航空队取得空战胜利，击落日日机20架。27日夜江防军司令吴奇伟下令撤退至木校溪、曹家畈、石牌一线。日军开始攻击第18军第11师胡琏把守的石牌关，两军在高家堰、南林坡、曹家畈、天台观发生激战。11师利用有利地形死战不退。31日日军见久攻石牌不下，担心后路被断，横山勇令撤退。
陈诚见日军开始撤退，命令国军全线发起反攻，中美航空队、杜立特轰炸机群参与反击。6月2日国军在磨市包围了第13师团104联队第2大队、在宜都包围了第13师团第65联队，第39团233联队。横山永大惊，立即命令日军停止撤退，已过长江的部重新调头渡过长江，解救被围的部队。中美联合航空队，杜立特轰炸机群扫射和轰炸过江的日军，并协助国军进攻被围的日军。第13师团104联队第2大队被歼灭，第13师团65联队、第39师团第233联队残部虽被日军救出，但人员伤亡过半。
独立混成第17旅团也准备北上救援，途经磨盘洲西南的裴李桥（培驴桥）时，与74军第51、第58师遭遇。该旅团几乎被全歼，第6战区部队收复所有曾一度被日军侵占的地方，双方恢复会战开始前的态势，鄂西会战结束。