自张骞出使西域以来，汉武帝便一心想要打通与中亚的通道。最初，由于西域通道屡受匈奴威胁，汉武帝曾尝试向西南寻找通往身毒国的通道，然而接连派出的使者皆被当地夷人阻拦或袭杀，在得知当地有大湖后，汉武帝甚至在京师挖“昆明池”训练水军以备进讨。
后来，汉武帝先后攻灭西南且兰、邛都、莋都、劳深、靡莫等反汉部落，迫使夜郎、冉駹、滇国等内附，平定西南夷后，汉武帝在通过移民实边、开通道路等方式巩固西南统治的同时，每年都要派出十几批使者，继续向西南寻找通道，然而全都被分布于今云南西部和滇池一带的昆明夷所阻，时常发生使者被杀、财物被抢的事件。
元封六年（前105年），汉武帝赦免京师死罪之徒，命他们从军出征，在拔胡将军郭昌的率领下征讨昆明地区的反汉部落，为了震慑当地夷人，汉军抵达昆明地区后大开杀戒，先后斩杀数十万人，当地部落几乎被扫荡一空。
可是即便如此，此后汉朝再次派出使者，却仍然难以通过此地。与此同时，随着汉军征服楼兰、车师，威震西域各国之后，西域通道逐渐通畅，汉武帝权衡利弊后，只能暂时放弃了向西南寻找道路的计划，专心经略西域通道。
当然，开辟西域通道也并非一帆风顺，虽说汉朝攻破楼兰和车师，扬兵威于西域后，西域各国不敢再阻拦汉朝使者，使得无论是政治往来，还是商人往复，都顺畅了许多，然而当汉朝使者翻越葱岭继续向西进入中亚，由于距离太远，汉朝便不足以威慑当地各国了。
当时，不少汉朝使者出使中亚后，都向汉武帝禀奏，“大宛国有良马，被藏于贰师城中，不肯献给我朝。”
大宛国乃是中亚古国，大致位于葱岭西北，天山山脉西端南麓一带。大宛国自古便以盛产宝马而出名，其中有一种马汗出如血，这便是着名的“汗血宝马”，又被誉为“天马”。
张骞第一次出使西域时，便曾抵达大宛，得知大宛有如此宝马，回朝禀报汉武帝后，便已经令汉武帝十分向往，只是碍于当时河西和西域还在匈奴控制下，汉朝根本无法与大宛建立联系，这才不得不放弃此念想。
对于经常与匈奴等游牧民族爆发战争的汉朝来说，战马的重要性不言而喻，然而中原地区的战马品种却算不上优良，无论是相较于西域战马，还是蒙古战马，都略显不足。因此，对于汉朝来说，改良马种乃是一个亟待解决的问题。
如今，汉朝已经占据河西，西域通道已被打通，汉朝与西域之间的联系日渐紧密，汉朝使者也能常常抵达大宛。当汉武帝从使者口中再度得知大宛宝马之后，立刻便重新起了觊觎之心，于是派壮士车令等人带着黄金千斤和一匹由黄金铸成的金马出使大宛，试图以金钱换取汗血宝马。
汉朝虽然出价甚高，然而大宛国王却仍然犹豫不决，毕竟就算是在盛产宝马的大宛国，汗血马也是极为罕见的宝马，他又岂肯轻易出手。
于是，在将汉朝使者妥善安置后，大宛国王召集大臣商议应对之策，有大臣表示，“汉朝距离大宛不仅路途遥远，而且道路十分艰险，如果自北路而来，会遭到匈奴人的骚扰；如果从南路而来，沿途又缺乏水草，且没有城郭供其休息和粮食补给。此前，汉朝派遣数百人的使团前来，便常常因为缺乏粮食补给死亡过半，如此怎么可能派遣大军前来呢？所以，汉朝虽然强大，但对我们却无可奈何，更何况贰师城的战马，乃是我们大宛国的宝马，岂能轻易交给他国。”
大宛国王又看向其他大臣，大臣们纷纷表示赞同，大宛国王于是下定决心，不与汉朝进行交易。
车令得到这种答复，当即大怒，当着大宛国王和群臣之面便破口大骂，更是用锤击破了送给大宛国王的金马，然后带人扬长而去。
见状，大宛众贵族也是怒火中烧，纷纷叫嚷着“汉使太过轻视我们！”请求大宛国王派兵追杀汉朝使者。
大宛国王也认为汉朝使者太过猖獗，于是命人传信于驻守东部边境的郁成王，命其出兵拦截汉朝使者。面对大宛军队的拦截，车令等人不愿坐以待毙，双方随之发生冲突，车令等人被杀，携带的财物也被掠夺一空。
消息传回长安，汉武帝震怒，当即决定出兵大宛，一方面征讨反汉的大宛国，夺取其国中良马，另一方面则可震慑中亚各国，扩大汉朝在葱岭以西各国的影响力。
由于多年来在军事层面的胜利，朝野上下对于出兵早已信心倍增。于是，曾经出使大宛的姚定汉等人纷纷奏道，“大宛国军事力量薄弱，只需派出三千人马，配备强弩射杀，便可击破其国。”
汉武帝闻言，不禁想起了此前攻打楼兰、车师之事，既然当时浞野侯赵破奴仅凭七百骑兵便攻破了楼兰国，生擒楼兰王，再加上姚定汉等人的一番言论，不免让汉武帝对大宛国国力也有所轻视。
时值后宫李夫人受宠，李夫人曾多次哀求汉武帝加封娘家人为侯，汉武帝虽然也有心扶持李氏家族，却也不想打破汉高祖刘邦“无功不得封侯”的祖训，因此一直没有找到合适的机会，如今既然决定出兵大宛，汉武帝便决定趁机考验一下李氏外戚的能力。
说到李夫人，就不得不提到他的兄长李延年。李延年兄妹本是中山倡家出身，父母兄弟姐妹都精通音乐，李延年青年时因为犯法而被处以宫刑，发配到狗监任职。后来，李延年因精通音乐受到汉武帝召见，恰逢汉武帝决定在祭祀中使用乐舞，李延年于是经常秉承汉武帝旨意，谱曲并演唱一些新曲诗歌，从而日益受到汉武帝宠幸。
元封年间，李延年在汉武帝面前演唱《佳人曲》，其中唱到“北方有佳人，绝世而独立，一顾倾人城，再顾倾人国……”，汉武帝听罢不禁感叹，世上真有这样的佳人吗？平阳公主趁机推荐李延年的妹妹，汉武帝于是召其入宫，妙丽善舞的李夫人很快受宠。
当时，由于霍去病和卫青的相继去世，汉武帝有感于身边人才凋零，在下诏求贤的同时，亦决定扶持另外一支外戚力量，期望能够培育起另外一位卫青、霍去病。由于李夫人的受宠，李延年及其兄长李广利、弟弟李季等李氏外戚便成为了重要候选人。
结果，由于汉武帝对大宛的轻视，导致这场远征大宛的战争，演变成了汉武帝选拔人才的考试。
由于李延年以音律着称，而李季又年纪尚幼，汉武帝于是决定重点考察李广利。为此，汉武帝任命李广利为贰师将军，又征发附属国骑兵六千及各郡、国品行恶劣的青年数万人，前往征讨大宛国。同时，鉴于李广利乃是初次领兵，汉武帝又命赵始成为军正官，浩侯王恢为军前向导，李哆为校尉，辅佐李广利。
太初元年（前104年），李广利率领数万军队西征，汉武帝以大宛国藏马的贰师城为李广利的将军之号，可见此战的目的。
王恢此前便曾多次出使西域，后来又随赵破奴攻破楼兰、车师，对于西域情形十分了解，有他作为军队的带路向导，李广利统率的大军顺利经河西进入西域。然而，等到大军进入西域之后，却开始举步维艰。
正是由于楼兰和车师两个前车之鉴，西域各国对汉朝是既恐又怕，在得知数万汉军再度西征后，西域各国全都陷入极大的恐慌之中，不知道汉军目的的他们，只能各自紧守城堡自守，既不与汉军交战，也不敢向汉军提供粮草补给。
汉军劳师远征，携带粮草本就不多，自河西运粮又太过艰难，此前汉朝出使西域各国，便多是从西域各国就地获取补给，一旦西域各国拒绝供粮，便会十分艰难。此前赵破奴出兵西域，之所以能一路向西，乃是因为攻破了楼兰和车师两国，夺取了两国粮草作为补给。
如今西域各国拒绝向汉军供粮，赵广利便也只好学着赵破奴那样，攻打沿途西域各国夺取粮草，然而由于赵广利军事才能有限，攻打各国并不顺利。若是能够打下来，汉军便有饭吃，若是不能攻克，汉军也不敢久持，只能攻城数日后撤走。
从汉朝到西域本就道路艰险，再加上缺少补给缺衣少食，以及沿途一路征战，汉军损兵折将极为严重，等到好不容易翻越葱岭，抵达郁成国时，数万大军便只剩下了几千人，而且将士们大多饥饿疲乏不已。
郁成国乃是大宛东部的一个小国， 平日里对大宛国言听计从，此前正是郁成王奉大宛国王之命袭杀了汉使车令。李广利为了给攻打大宛国做准备，便选择以郁成国作为中转站，打算将郁成国攻下后，取得粮草补给，待汉军休整完毕后，再继续攻打大宛国。
然而，汉军将士在饥饿疲惫的折磨下，战斗力早已十不存一，结果非但没能攻破郁成城，反而损兵折将死伤众多。
眼见西征难以继续，李广利只好将麾下将领召集起来，说道，“如今郁成都难以攻下，又如何攻打大宛国？”在与众将商议一番后，李广利最终决定率军撤退。
汉军此次西征，仅是往返便花费了一年多时间，再加上一路西行损兵折将，等到汉军返回敦煌，出征的军队已是十不存一。
李广利派使者上奏汉武帝，“此次出征，路途遥远又缺乏粮草补给，士兵们虽不怕打仗，却只怕挨饿。如今兵力太少，已经难以攻取大宛国，希望暂且撤兵休整。此外，希望陛下能够再派援军，妥善准备后再行西征。”
多年来，汉朝出征屡屡取得大胜，何曾有过如此耻辱的败绩，当汉武帝接到李广利的上书后，顿时大发雷霆，派使者拦守玉门关，并传信于李广利所部将士，凡是有将士敢擅自入关，立即斩首处死。李广利心知触怒了皇帝，不敢再有所请求，只好率军驻留敦煌。
汉武帝之所以如此恼怒，除了李广利西征损兵折将毫无建树之外，还有一个原因，那便是同时期汉军与匈奴交战，竟然也惨遭大败。