秦果悉起兵益章邯，击楚军，大破之定陶，项梁死。
——《史记·项羽本纪》
在刘邦忙着收复丰县时，章邯也攻破了陈县，兵败的陈胜被迫退守城父（今安徽蒙城西北，秦属泗水郡），本想重整旗鼓，卷土重来，结果竟被自己的车夫庄贾所杀。
陈胜被杀后，其部将吕臣在陈县东南的新阳（今安徽界首北，秦属陈郡）重举义旗，组建“苍头军”，反复与秦军争夺陈县，虽然曾两度从秦军手中夺回陈县，并处死了叛徒庄贾，但自身伤亡同样极为严重，无力继续抵抗秦军的他，只好与英布合兵前去投奔项梁。
秦二世二年（前208年）四月，在刘邦向项梁借兵反攻丰县之时，章邯则在消灭陈胜政权后，率兵北上攻打魏国，攻向魏王魏咎所在的临济（位于东郡南部）。
魏咎见实力远在自己之上的陈胜都被击败，自知难敌章邯，连忙派周市向楚地项梁和齐王田儋求援，项梁和田儋分别派项佗和田巴率兵前往救援。
同时，项梁又派项羽率兵攻打襄城县，因久攻不下，项羽在城破后，将城中军民尽阬之，之后回军向项梁报告。
同年六月，陈胜的死讯传至薛县一带，项梁在确认消息后，鉴于楚王陈胜和楚王景驹先后身死，楚地各路义军处于群龙无首的境地，于是项梁便将所有在外统兵的将领全部召回薛县，商议下一步行动。
这时，已经年近七十的居鄛人范增也来到薛县，他在分析了陈胜失败的原因，以及如今的天下形势后，劝谏项梁道，“秦亡六国、楚最无罪，自楚怀王入秦被扣留没有返回，楚人怀念至今，因此楚南公说‘楚虽三户，亡秦必楚’。如今陈胜首先起事，却不拥立楚王后代而自立为王，因此其失败是理所当然的。现在您起于江东，楚国各地蜂拥而起的将领都争先归附于您，就是因为您家世世代代皆为楚国大将，能够重新拥立楚王的后代而已。”
项梁于是听从范增的建议，派人找到了正在民间替人放羊的楚怀王之孙熊心，拥立熊心为楚王，仍称楚怀王。拥立熊心，给项梁带来了绝对的民望人心和号召力，使其立即便跃升为了楚地义军的领袖。
当时，刘邦也被召回了薛县，张良跟随在其身边。自韩国被秦国所灭以来，张良便一心想要恢复韩国。如今，六国之中其余列国或自立，或拥立，纷纷迎立新王，唯独韩国始终没有立王，这让张良心急如焚。
因此，在项梁拥立熊心后，张良趁机对项梁说道，“君既已立楚王为后人，而韩王诸公子中的横阳君韩成最为贤明，可立为王，以增加同盟国来作为助力。”
项梁采纳了张良的建议，立韩国宗室后裔横阳君韩成为韩王，让张良担任韩国的司徒，辅佐韩成率领一千多人西进，收复韩国故地。张良于是告别刘邦，就此辅佐韩成而去。
同月，就在项梁召集众将，拥立楚王熊心之际，临济战场的情形却迅速恶化。
由于临济战事紧张，而项梁又将项佗召回，齐王田儋只好亲自前往临济，统率齐楚联军。
面对齐、楚、魏三国军队，章邯命令士兵趁夜衔枚偷袭，大破三国联军，齐王田儋、魏相周市战死，田儋之弟田荣败逃东阿（今属山东聊城，秦属东郡），秦军乘胜进围临济。
魏王魏咎见联军战败，自知无力坚守，为免城中百姓遭到牵连，便向章邯提出以自己一命换取城中军民生路的建议，章邯同意后魏咎自焚而死，秦军入城后，魏咎的弟弟魏豹趁乱逃奔东阿。
攻陷临济之后，章邯率领秦军急奔东阿，再度围攻田荣、魏豹的残兵。
七月，得知东阿形势紧急，项梁命陈婴为上国柱，让其护送楚怀王建都盱台（秦属东海郡），自己则自称武信君，率领军队北上救援东阿，刘邦和项羽随同前往。
在项梁的统率下，楚军先于亢父大败秦军，之后项梁继续沿薛郡西部北上救援东阿，并命刘邦等各路将领分兵四处攻掠。
于是，刘邦率领曹参、周勃等人继续向西收复被章邯重新占领的魏国旧地，击败章邯的车骑部队，并先后收复蒙县、虞县、方与、爰戚县、东缗县、栗县、啮桑县、宛朐县、单父县等地，其中在攻打方与和爰戚两县时，曹参皆立下先登之功，刘邦提升其爵位为五大夫。
通过一系列的战役，刘邦不仅收复了砀郡几乎一半土地，在魏王魏咎死后，散落于这一带的傅宽、陈豨、靳歙等魏国旧部，也纷纷投入了刘邦麾下。在横扫了砀郡东部，确保了大军侧翼安全后，刘邦北上与项梁会合。
东阿城下，项梁与项羽、刘邦、田荣、龙且等人合兵，与章邯率领的秦军展开激战，章邯兵败西撤，东阿之围遂解。
此时，田荣得知由于兄长田儋战死，齐人已经重新拥立齐王建的弟弟田假为齐王，并以田角为丞相，田间为大将，得知消息的田荣大怒，当即率军返回齐地，只留项梁率领的楚军继续追击秦军。田荣返回齐地后，击败了田假的军队，齐王田假逃亡楚国，丞相田角与弟弟田间逃亡赵国，田荣改立田儋之子田市为齐王。
为了彻底消灭章邯，项梁亲自率兵追击章邯，并命项羽、刘邦率兵南下。
刘邦与项羽率兵南下后，先克甄城，后攻城阳。由于城阳守军坚守，在攻破城池后，项羽不顾刘邦等人的劝阻，悍然屠杀全城军民。之后，项羽、刘邦继续向西进兵，并在濮阳县以东击败章邯的军队。
接连战败之下，章邯被迫退入濮阳城中坚守，并决开河堤放水环护全城。眼见濮阳一时半会根本攻不下来，项梁便命项羽、刘邦继续率兵向西南进兵，彻底切断章邯的退路，并防止关中秦军前来增援。
与此同时，项梁连派使者前往赵国和齐国，要求两国出兵共同围攻章邯，然而田荣却说，“如果楚国杀死田假，赵国杀死田角、田间，那么我们才会出兵”。
楚怀王熊心回复说，“田假乃是我们同盟的君王，如今走投无路之下前来投靠，杀之不义。”而赵国同样不愿意用杀死田角和田间来和齐国做交易，田荣一怒之下便拒绝出兵增援。
那边齐国拒绝出兵，这边项羽和刘邦先是率兵南下攻打定陶，但还不等他们攻克，便得知了有秦军前来增援的消息，两人只好放弃攻打定陶县，继续向西进兵，并于雍丘（今河南杞县，秦属砀郡）大败三川郡守李由率领的援军，李由被迫退入雍丘坚守。
项羽、刘邦率军猛攻雍丘，李由身先士卒、拼命死守，即使左臂中箭仍然继续指挥作战。城破之后，李由继续率兵抵抗，终被刘邦部下曹参斩杀，项羽目睹李由惨烈之状，也不禁甚为钦佩，下令将其尸体送回老家上蔡安葬。
此前，在章邯接连击败各地义军，瓦解张楚政权后，赵高以为起义军已经不足为惧，于是又开始了争权夺利。当时，朝中多为赵高一党，唯独丞相李斯等少数几人，坚决不肯归附，为了全面执掌朝政，赵高便不断在秦二世面前不断诋毁李斯。
赵高听说陈胜是阳城人，与李斯的老家上蔡皆属颍川郡，便说楚地贼寇陈胜乃是李斯老家临县之人；又说周章攻破函谷关杀入关中之时，李斯之子李由作为三川郡守，却只是坚守，而不愿出击；甚至诬陷说李斯与陈胜等贼寇之间还有书信来往。
胡亥于是派人调查三川郡守李由与贼寇是否真的有所勾结，李斯得知消息，跑去胡亥面前告发赵高，然而胡亥对于赵高的信任远超李斯，根本不予采纳。赵高得知李斯告发自己，便故意趁着胡亥与宫女宴饮作乐之际，将李斯和右丞相冯去疾、将军冯劫劝奏胡亥停建阿房宫，减少徭役的奏疏递了上去，被扰了兴致的胡亥大为恼怒，遂将李斯、冯去疾、冯劫打入大牢。
为了致李斯于死地，赵高不仅扣留了李斯在狱中的上书，又趁机诬陷李斯与儿子李由谋反，并对李斯严刑拷打，迫使其承认谋反。李斯最终于秦二世二年（前208年）七月被处死，并夷灭三族。
李斯一生追求名利，直到临死之际，这才看透一切，看着一同被处死的儿子说道，“我真想能像你儿时那样，父子俩牵着爱犬阿黄，带着猎鹰，出上蔡城东门去追捕狡兔，如今是不可能了！”
李斯被杀之时，李由虽然因为带兵在外，得以逃过一劫，然而仅仅过去不到一月，李由便也死在了雍丘战场。
攻破雍丘之后，刘邦和项羽又回军攻打外黄（位于雍丘东北部），未能攻克。
由于大水围城，濮阳短期内难以攻克，于是项梁便也率军南下定陶，并击败定陶守军，在得知项羽和刘邦已经击败秦国援军后，在战局大优的情况下，项梁便也有了些骄傲轻敌的情绪。
见状，原来楚国的令尹宋义劝谏道，“臣听说，取胜后将领骄傲、士卒怠惰的军队必然会失败，如今士兵们已经有些怠惰了，而秦军却随时可能前来增援，我都替您感到害怕”。宋义的劝谏非但没能被项梁采纳，反而令项梁有些恼火，当即便被项梁赶去出使齐国了。
宋义在出使齐国途中，遇见了齐国的使者高陵君，便问道，“您是要去拜见武信君吗？”
高陵君说道，“是啊”。
宋义便说，“我断定武信君近期必然会遭至大败，我劝您还是慢慢走吧，这样才能避免被杀，如果急着前往，必然会被战祸所牵连。”
秦二世二年（前208年）九月，章邯和李由前线战败的消息传回咸阳，秦二世胡亥大为惊骇，他心里也知道，如今章邯这支秦军已经是秦国最后的依靠，如果这支军队再败，那么秦国可就真要完了。于是，秦二世胡亥连忙下令召集关中所有军队，全面东进增援章邯。
由于项梁的骄傲自满，对于秦军则这次增援并没有防备，而章邯在得到援军的支持后则兵威复振，当机立断率军趁夜奔袭定陶城外的项梁，仓促迎战的楚军惨败，主将项梁亦死于乱军。
彼时，项羽和刘邦因为没能攻克外黄，便又率军转攻
陈留（今属河南开封祥符区，秦属三川郡），还不等攻破陈留，便接到了项梁战死的消息。因为担心士气低落难以作战，两人在与吕臣商议之后，便连忙向东南撤军，项羽率兵退守彭城以西，吕臣率兵退守彭城以东，刘邦则率兵退守砀县。